第2節
機體因素
不同年齡的個體體內水和脂肪所占比例不同，肝臟代謝藥物和腎臟排泄藥物的能力也不一樣，因而影響藥物的效應。
1. 兒童 特別是嬰幼兒的各種組織器官尚未發育完善，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄方麵與成年人有很大差異，對藥物的處理能力差而敏感性高，使用不當會造成組織器官發育障礙，甚至產生嚴重不良反應。主要表現有：兒童的血-腦屏障和腦組織發育不完善，對中樞抑製藥和中樞興奮藥特別敏感，用嗎啡、呱替啶極易出現呼吸抑製；用麻黃堿、氨茶堿易出現中樞興奮而致驚厥。兒童的肝、腎功能發育不全，對藥物的代謝和排泄能力較低。氯黴素主要在肝臟代謝，新生兒肝臟代謝能力低，使用不當可能造成灰嬰綜合征；氨基糖苷類抗生素主要以原形經腎臟排出，兒童腎臟排泄速度較慢，在等效劑量時，兒童的血藥濃度明顯高於成年人，易產生耳毒性。兒童的體液占體重比例較大，對水鹽代謝的調節能力又差，解熱藥使用不當易造成脫水。兒童的骨骼、牙齒易受到藥物的影響，如四環素、氟喹諾酮類抗菌藥物均可影響兒童的骨骼和牙齒的生長發育。
2. 老年人 老年人隨年齡增長，組織器官的功能逐漸衰退，對藥效學和藥代學產生影響，藥物不良反應發生率增多。主要表現有：肝、腎功能隨年齡增長而逐漸衰退，藥物代謝與排泄速率相應減慢，故老年人用藥量約為成年人的3/4；老年人對心血管藥、利尿藥、中樞神經係統藥物的敏感性高，易出現血壓升高、心律失常、低血糖、低血鉀、抑鬱症等，應慎用。
除性激素外，性別對藥物的反應無明顯差別，但女性在月經、妊娠、分娩、哺乳期等特殊生理階段的用藥需特別慎重。在月經期應避免使用強效瀉藥和抗凝血藥，以免引起月經過多、痛經等。妊娠期尤其是妊娠前3個月，應避免使用引起畸胎或流產的藥物，如抗甲狀腺藥、抗腫瘤藥等。在分娩期用藥要注意其對產婦和胎兒或新生兒的雙重影響。哺乳期婦女應注意藥物可通過乳汁進入乳兒體內引起不良反應，如嗎啡、氨茶堿等在乳汁中含量高，可致乳兒中毒。此外，許多育齡婦女經常應用各種口服避孕藥，必須考慮它們與其他藥物的相互作用。
遺傳是藥物代謝和效應的決定因素。不同種族、個體之間對藥物的反應存在明顯的差異。
遺傳因素的變異對藥物的代謝具有極大的影響，並由此引起藥物效應的明顯改變。細胞色素P450酶係統（CYP2D6、CYP2C19、CYP3A3/4）、結合代謝酶（N-乙酰轉移酶、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶等）及人血清中水解酶等的多態性，造成了不同個體和種族對藥物的氧化、結合和水解能力具有明顯差異。由於基因突變，可造成藥物代謝酶數量不足。一方麵使某些藥物在體內不能代謝或代謝低下，使血藥濃度明顯增高，藥物效應明顯增強，甚至產生不良反應；另一方麵由於藥酶功能低下使前體藥物不能代謝生成具有活性的代謝產物，影響療效。
在遺傳因素的影響下使某些個體對藥物作用特別敏感或耐受，從質和量上改變了機體對藥物的反應。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶遺傳缺陷時用磺胺類藥物、抗瘧藥（如伯氨喹）和某些解熱鎮痛藥（如阿司匹林）可發生溶血反應。
患者的精神狀態和心理活動與藥物的效應有十分密切的關係。如精神振奮和情緒激動時可影響降壓藥、鎮靜催眠藥的效果。焦慮、恐懼和悲觀失望的消極情緒，可使病情加重，使藥物難以發揮應有的治療作用。
藥物治療效果並非完全由藥物本身單一因素引起，而是由多種因素引起，包括藥理學效應、非特異性藥物效應、非特異性醫療效應和疾病的自然康複等。非特異性藥物效應和非特異性醫療效應，加上疾病的自然康複，是安慰劑效應，它是導致藥物產生治療效果的重要影響因素之一。
安慰劑效應主要是由患者的心理因素引起，它來自患者對藥物和醫生的信賴，患者經醫生給予藥物後，會發生一係列的精神和生理上的變化，這些變化不僅包括患者的主觀感覺，還包括許多客觀指標。
安慰劑（placebo）一般是指本身沒有藥理活性的物質如乳糖、澱粉等製成的外形似藥的製劑。安慰劑產生的效應稱為安慰劑效應。目前，新藥臨床試驗研究常采用安慰劑對照試驗法，以排除心理因素對藥物效應的影響。
疾病會導致藥物的藥效學和藥代學產生一係列變化，使藥理效應增強或減弱，甚至出現多種不良反應。如胰島功能完全喪失的糖尿病患者，用磺酰脲類藥物無降血糖作用；有機磷酸酯類嚴重中毒患者對阿托品的耐受性增強，阿托品用量可超過極量。肝、腎功能不全者，一些經肝臟代謝或經腎臟排泄的藥物消除減慢，t1/2延長，影響藥物的效應。如嚴重肝功能不良者不宜使用可的鬆或潑尼鬆，因它們需在肝臟轉化成氫化可的鬆或潑尼鬆龍方能生效；腎功能不全患者，應用氨基糖苷類抗生素若不調整劑量或給藥間隔時間，將會造成藥物在體內蓄積，導致第8對腦神經的損害，引起聽力減退，甚至可致藥源性耳聾。
某些個體對藥物反應非常敏感，低於常用量的藥量就可出現藥物效應，稱為高敏性（hypersensitivity）；而某些個體需用高於常用量的藥量才能出現藥物效應，稱為耐受性（tolerance）。耐受性有先天性和後天獲得性兩種，前者在初次給藥時即可出現，常與遺傳有關；後者是多次反複用藥後機體對藥物反應性降低所致。在反複應用某些藥物後，患者為了感受它的精神效應，產生對用藥的渴求，要求連續或定期使用該藥，稱為習慣性（habituation）或精神依賴性（psychological dependence）。在反複應用某些藥物後，中樞神經係統產生了一種適應狀態，此時如突然停藥可出現嚴重的生理功能紊亂即“戒斷症狀”，稱為成癮性（addiction）或軀體依賴性（physical dependence）。成癮性和習慣性的區別在於撤藥後有無明顯的戒斷症狀。
某些過敏體質的人在應用某些藥物後可發生變態反應（allergic reaction），又稱過敏反應（anaphylaxis）。還有一類特異體質的人對某些藥物可發生特異質反應（idiosyncrasy）。
在化學治療中，某些病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低，稱為耐藥性（resistance），主要由病原體通過基因變異產生。
時間因素是指機體內生物節律變化對藥物作用的影響。研究生物體時間節律對藥物作用和體內過程的影響及藥物對生物節律影響的學科稱為時間藥理學（chomphannacology）。人體內任何活動都有很強的時間節律性，人體的生理生化活動存在規律性變化，血壓、激素水平等的變化都與時間有著密切關係。如腎上腺皮質分泌氫化可的鬆具有晝夜節律性，即分泌高峰在早晨8:00左右，穀值在午夜12:00。若清晨一次服用全日量，此時正與生理性負反饋一致，對腎上腺皮質功能的抑製較小，對需要長期服藥的患者，可采用隔日療法，即將1日或2日的總量隔日上午8:00一次服用。
給藥時間不同，不僅可影響藥物的療效，而且還可影響藥物的不良反應。如催眠藥應在睡前服用；助消化藥需在飯前或飯時服用；對胃刺激性強的藥物宜飯後服用；胰島素及磺酰脲類降血糖藥宜飯前用藥。
為提高藥物療效和降低毒副作用，不同藥物應選擇各自不同的用藥時間，若能按藥物作用的晝夜節律性設計給藥方案將具有非常重要的臨床意義。
1. 名詞解釋：配伍禁忌、耐受性、耐藥性、習慣性、成癮性。
2. 給藥途徑、年齡、疾病、遺傳因素如何影響藥物的作用？
3. 藥物的相互作用有哪些方式？如何預防發生藥物的相互作用？請舉例說明。
（楊素榮）
實驗項目
【實驗目的】
1. 觀察不同給藥劑量對藥物作用的影響。
2. 練習小鼠的捉拿法和腹腔注射法。
【實驗動物】
小鼠，體重20～25 g，雌雄兼用。
【實驗藥品】
2%水合氯醛溶液。
【器材】
大燒杯、電子秤、鼠籠、注射器（1 ml）。
【實驗方法】
取性別相同的小鼠3隻，稱重編號，觀察小鼠的正常活動和翻正反射。分別腹腔注射2%水合氯醛0.05 ml/10 g、0.15 ml/10 g、0.5 ml/10 g，觀察其活動有何變化。將出現的症狀及其時間記錄於下表中，比較3隻小鼠有何不同。
【注意事項】
1. 3隻小鼠體重相近，以減少實驗誤差。給藥順序應從少至多，即0.05 ml/10 g、0.15 ml/10 g、0.5 ml/10 g，避免差錯。
2. 翻正反射。正常小鼠輕輕用手將其側臥或仰臥，小鼠會立即恢複正常姿勢即為翻正反射。如小鼠側臥或仰臥＞1 min不能恢複正常姿勢即為翻正反射消失，是小鼠產生睡眠的客觀指標。
3. 成年小鼠的呼吸頻率為每分鐘140～210次，注意觀察小鼠胸部兩側皮毛活動。
1. 何謂藥物的治療量、極量、安全範圍？有何臨床意義？
2. 以水合氯醛為例說明藥物劑量對藥物作用的影響，並簡述其對臨床用藥的指導意義。
（林益平 胡玨）
實驗2 不同給藥途徑對藥物作用的影響
】的目驗實【
。響影的用作物藥對徑途藥給同不察觀 .1
。法射注腔腹和法射注下皮、法射注內肌、法胃灌、法拿捉的鼠小習練 .2
】物動驗實【
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】品藥驗實【
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】材器【
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驗實鎂酸硫）一（
】法方驗實【
。中表下於錄記果結驗實將。較比前藥給與並，化變吸呼和動活的鼠兩察觀後藥給。射注內肌鼠乙，胃灌鼠甲，g 01/lm 2.0液溶鎂酸硫%01予給別分。況情動活常正的鼠小察觀，號編重稱，隻2鼠小的近相重體、同相別性取
驗實米刹可尼）二（
】法方驗實【
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】項事意注【
。管氣入誤要不，壁胃和管食破刺要不意注，領要握掌要定一，時藥給胃灌 .1
。性稱對、性身全為常，搐抽性直強或性攣陣肌骼骨：為現表要主厥驚鼠小。等躍跳、強增動活、翹上尾鼠：為現表要主奮興鼠小。間時錄記即立，應反鼠小察觀切密應，快較生發用作後米刹可尼射注 .2
？麼什為？同不些哪有應效的射注內肌和胃灌鎂酸硫 .1
？義意導指何有藥用床臨對果結驗實本？異差現出會麼什為用作物藥，同不徑途藥給 .2
）玨胡 平益林（
