第2節
抗膽堿酯酶藥
抗膽堿酯酶藥（anticholinesterase agents）又稱間接作用的擬膽堿藥（indirect-acting cholinomimetics）。與ACh一樣，本類藥物也能與AChE結合，但結合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑，導致膽堿能神經末梢釋放的ACh堆積，產生擬膽堿作用。抗AChE藥分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。後者主要為有機磷酸酯類，具有毒理學意義。
新斯的明（neostigmine）
【藥代動力學】
新斯的明口服生物利用度很低，故口服劑量明顯大於注射劑量。不易透過血-腦屏障和角膜，對中樞神經係統和眼的作用弱。新斯的明也可被血漿酯酶水解，其注射給藥t1/2為1～2h，以原形和代謝產物形式經尿排泄。
【藥理作用】
抑製AChE活性而發揮完全擬膽堿作用，可興奮M、N膽堿受體。對骨骼肌興奮作用最強，對胃腸平滑肌興奮作用較強，對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用較弱。
1. 骨骼肌 新斯的明主要是抑製神經肌肉接頭的AChE而發揮完全擬膽堿作用，但亦有一定的直接興奮NM受體和促進運動神經末梢釋放ACh的作用。
2. 胃腸道、膀胱平滑肌 新斯的明可拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強嗎啡對胃的興奮作用，並促進小腸、大腸（尤其是結腸）的活動，促進腸內容物排出。
3. 腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌 新斯的明過量時可導致進行性流涎、大汗、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、心動過緩和心律失常，以及支氣管平滑肌痙攣引起的呼吸困難。
【臨床應用】
1. 重症肌無力 為神經肌肉接頭傳遞障礙所致的慢性疾病，是一種自身免疫性疾病。主要是機體對自身突觸後運動終板的NM受體產生免疫反應，在患者血清中可見抗NM受體的抗體，從而導致NM受體數目減少。表現為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重者可發生呼吸困難。口服、皮下或肌內注射新斯的明可提高患者的肌力，僅屬於對症治療。
2. 腹脹氣和尿瀦留 多用於手術後的腹脹氣及尿瀦留。
3. 陣發性室上性心動過速 在壓迫眼球或頸動脈竇等興奮迷走神經無效時，作為可選藥物之一。
4. 解毒 新斯的明可用於解救競爭性神經肌肉阻滯藥筒箭毒堿等引起的神經肌肉阻滯，也可用於M膽堿受體阻斷劑如阿托品類藥物中毒，新斯的明可緩解外周症狀。
【不良反應】
主要與膽堿能神經過度興奮有關，如可出現的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；還可產生肌肉震顫，甚至肌無力加重等。禁用於機械性腸道梗阻或泌尿道梗阻和支氣管哮喘患者。本品靜脈注射給藥時有一定危險性。大劑量或靜脈給藥應注意出現“膽堿能危象”，表現為嘔吐、腹痛、腹瀉、瞳孔縮小、多汗、流涎、氣管分泌物增多、心率變慢、肌肉震顫、痙攣和緊縮感等。一旦出現上述症狀，應立即靜脈注射阿托品或山莨菪堿。
毒扁豆堿（physostigmine，依色林）
毒扁豆堿是從西非毒扁豆的種子中提取的一種生物堿，為叔胺類化合物，現已人工合成。毒扁豆堿易由胃腸道、皮下及黏膜吸收，能透過血-腦屏障進入中樞神經係統。尿中排泄極少。眼內應用時，其作用類似於毛果雲香堿，但較強而持久，表現為瞳孔縮小、眼內壓下降及調節痙攣等，可維持1～2天。吸收後外周作用與新斯的明相似，表現為M、N膽堿受體興奮作用，進入中樞神經係統後亦可抑製中樞AChE活性而產生作用（小劑量興奮、大劑量抑製）。臨床主要局部用於治療青光眼，常用0.05%溶液滴眼。本品刺激性較強，長期給藥時，患者不易耐受，可先用本品滴眼數次，後改用毛果芸香堿維持療效。本藥全身毒性反應較新斯的明嚴重，大劑量中毒時可致呼吸麻痹。
毒扁豆堿水溶液不穩定，滴眼劑應以pH為4～5的緩衝液配製。見光易氧化成紅色，療效減弱，刺激性加大，應保存在棕色瓶內。
加蘭他敏（galanthamine）
加蘭他敏是一種從石蒜科植物中提取的生物堿，其作用與新斯的明類似，但較弱。可用於脊髓前角灰白質炎（小兒麻痹症）後遺症等治療，以幫助恢複癱瘓肢體；對重症肌無力的作用不如新斯的明；也可用於治療競爭性神經肌肉阻滯藥過量中毒；近年也有用於治療阿爾茨海默病（Alzheimer's disease）。禁用於癲、支氣管哮喘、心絞痛等患者。
他克林（tacrine）
他克林作用特點為主要抑製中樞AChE活性。口服後可經胃腸道迅速吸收，但首過消除作用明顯。能較長時間滯留在中樞神經係統，主要用於阿爾茨海默病的治療，可顯著改善患者的認知能力，亦能改善定向能力。有報道證明本藥對輕、中度阿爾茨海默病患者療效較好。本藥最常見和主要的不良反應是肝臟毒性，約有30%接受本藥治療的患者可見轉氨酶升高，尤其在治療開始的3個月內。如轉氨酶升高幅度大，或出現嚴重黃疸，應立即停藥。
有機磷酸酯類（organophosphates）可與AChE呈難逆性結合而產生毒性作用。主要作為農業和環境衛生殺蟲劑，如敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏、內吸磷和對硫磷等。有些則用作戰爭毒氣，如沙林、塔崩和梭曼等。極少數作為縮瞳藥治療青光眼，如碘依可酯（diethion）和異氟磷（isoflurophate）。
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