第2節
血漿藥物濃度的動態變化
用藥後，由於藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，體內藥量或血藥濃度隨時間而發生變化，如以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標可得到血藥濃度-時間曲線（concentration-time curve），簡稱藥-時曲線。圖1-3-1為單次非血管途徑給藥的藥-時曲線。曲線的升段主要反映藥物的吸收和分布過程；曲線的降段主要反映藥物的消除（代謝和排泄）過程；曲線的峰值反映給藥後達到的最高濃度，即峰濃度（peak concentration, Cmax），此時藥物的吸收速率與消除速率相等，峰濃度的高低與給藥劑量呈正比。用藥後達到最高濃度的時間稱為達峰時間（peak time, Tmax）。用藥後達到最低有效濃度（開始出現療效）的時間為潛伏期（latent period）；藥物維持有效濃度的時間為持續期（persistent period），其長短與藥物吸收和消除速率有關；體內藥量已降到有效濃度以下，但又未完全從體內消除，這段時間為殘留期（residual period），殘留期的長短與消除速率有關。
圖1-3-1 單次非血管途徑給藥的藥-時曲線
同一藥物經不同途徑給藥時，藥-時曲線不同。當改變給藥途徑時，藥-時曲線升段的斜率不同，吸收快時斜率大，通常肌內注射＞皮下注射＞口服給藥。單次靜脈注射給藥的藥-時曲線沒有上升段，因為靜脈給藥沒有吸收過程。不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續時間均有明顯差別。
由坐標軸和藥-時曲線圍成的麵積稱為藥-時曲線下麵積，簡稱曲線下麵積（area under the curve, AUC）。AUC與吸收入體循環的藥量呈正比，反映進入體循環藥物的相對量，單位是g·h·L-1。
藥物應用後，其吸收、分布、代謝、排泄等過程是同時進行的，故藥物在體內的量不斷隨時間而發生變化。房室模型（compartment model）的提出是為了使複雜的生物係統簡化，從而能定量地分析藥物在體內的動態過程。房室模型常把機體假設為一個係統，藥物進入體內分布於其中，根據轉運速率的快慢可區分為若乾房室。房室被視為一個假設空間，隻要體內某些部位藥物的轉運速率相同，均視為同一室。在多數情況下，藥物可進、出房室，故稱為開放性房室係統。
一室模型（one-compartment model）：將人體視為一個房室，藥物進入血液循環後立即分布到全身體液和各組織器官中，並迅速達到動態平衡。圖1-3-2中D 為用藥劑量，Ka為吸收速率常數，C為血藥濃度，Vd為表觀分布容積，C·Vd為體內藥量，Ke為消除速率常數，E為消除藥量。以一室模型分布的藥物單次靜脈注射時，藥物呈單指數消除，如以時間為橫坐標，血藥濃度的對數值為縱坐標，其時量曲線是一條直線。
圖1-3-2 一室模型、二室模型及藥-時曲線
二室模型（two-compartment model）：將人體劃分為兩個房室，即中央室和周邊室。藥物進入體內後首先進入中央室，然後再緩慢地分布到周邊室。中央室包括血液及血液供應豐富的組織，如心、肝、腎、腦等；周邊室則為血液供應少、血流緩慢的組織，如脂肪、肌肉、骨骼等。藥物在中央室和周邊室之間的轉運是可逆的，K12表示藥物由中央室轉運至周邊室的一級速率常數；K21表示藥物由周邊室轉運至中央室的一級速率常數。當達到動態平衡時，兩室之間的轉運速率相等。藥物隻能從中央室消除。以二室模型分布的藥物單次靜脈注射時，藥物呈雙指數消除，如以時間為橫坐標，血藥濃度的對數值為縱坐標，其時量曲線是一條曲線（圖1-3-2）。如果轉運到周邊室的速率過程仍有較明顯的快慢之分，就成為三室模型（three-compartment model）。
大多數藥物在體內的轉運和分布符合二室模型，在快速單次靜脈注射後，藥時曲線包括分布相（a相）和消除相（β相）。給藥後血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血液進入中央室，然後分布到周邊室，該時相主要與分布有關，稱為分布相。a為分布速率常數。當分布逐漸達到平衡後，血藥濃度的下降主要由於藥物從中央室的消除，此時相稱為消除相。β為消除速率常數。
需要指出的是，機體並無實際存在的房室解剖學空間，加上很多因素如采血時間的設定、藥物濃度分析方法等影響房室的判定，故實際上多已采用非房室模型法（noncompartmental method）進行藥代動力學計算和分析，如生理藥物動力學模型（physiological pharmacokinetic model）、藥動-藥效組合模型（combined pharmacodynamic-pharmacokinetic model）及統計矩（statistical moment）等。
（一）生物利用度
生物利用度（bioavailability）是指血管外給藥後某製劑被吸收進入體循環的相對數量和速度，可用F來表示。
生物利用度的測定，一般可用血管外途徑給予待測製劑後的AUC與相同劑量的標準製劑靜脈注射（iv）後的AUC相比較，其比值稱為絕對生物利用度。此外，當兩種製劑經相同途徑給藥，也可用待測製劑的AUC與相同劑量標準製劑的AUC相比較，比值稱為相對生物利用度。
生物利用度是保證藥品安全有效的重要參數，藥物顆粒大小、充填劑的緊密度、生產工藝等均會影響藥物製劑的生物利用度。不同藥廠生產的同一種製劑或同一廠家生產的同一種製劑的不同批號之間，生物利用度可能有差異，從而影響其療效。為了保證用藥的有效性和安全性，不少藥物製劑將生物利用度列為質量控製標準。對於藥物製劑的研究與開發，為了評價新製劑的生物利用度，可參照我國新藥審評中心頒布的《人體生物利用度試驗指導原則》。
藥物被吸收的速度可用Cmax和Tmax來估計。
（二）表觀分布容積
當血漿和組織中的藥物分布達平衡時，體內藥物按測得的血漿藥物濃度計算應占有的體液容積稱為表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）。用L或L/kg表示。
Vd=A/C
式中A為體內藥物總量（mg）, C為血漿和組織中藥物達到平衡時的血漿藥物濃度（mg/L）。由於藥物在體內的分布並不是均勻的，因此Vd並非指藥物在體內占有的真實體液容積，故稱為“表觀”分布容積。表觀分布容積的意義在於表示藥物在體內分布的廣泛程度以及藥物與組織結合的程度。一個體重70 kg的正常人，細胞內外液總量約為42 L（占體重的60%）。假設某種藥物的Vd=5 L，表示藥物大部分分布在血漿中；Vd=10～20 L，表示藥物大部分分布於細胞外液中；Vd=40 L，表示藥物分布於全身體液中；Vd＞40 L，表示藥物分布到組織器官中；Vd＞100 L，則表示藥物集中分布至某個器官或大範圍組織內。一般來說，分布容積小的藥物排泄較快，在體內存留時間較短；分布容積大的藥物排泄較慢，在體內存留時間較長。每個藥物都有固定的Vd值。我們利用Vd值，可計算如要達到某一有效濃度所需要的給藥量；也可從測得的血藥濃度來推算體內的藥量。
許多弱酸性藥物與血漿蛋白的結合率高，分布到細胞間液及細胞內液較少，其Vd值小。弱堿性藥物因易被組織攝取，血漿中藥物濃度低，故Vd大。
（三）消除半衰期
體內藥物分布平衡後，血漿藥物濃度下降一半所需要的時間稱為消除半衰期（elimination half time，t1/2）。單位是h。t1/2是反映藥物消除速度的重要參數，與給藥間隔有密切聯係。t1/2短，給藥時間間隔短，反之則給藥時間間隔長。通常給藥間隔時間約為一個t1/2。
按一級動力學消除的藥物經過一個t1/2後，體內剩餘50%，經過2個t1/2後，剩餘25%，經過5個t1/2後，藥物可從體內基本消除，大約消除97%。按零級動力學消除的藥物，t1/2和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大，t1/2越長。測定t1/2的意義在於：可確切了解藥物在體內停留時間、蓄積程度，t1/2長表示藥物在體內消除慢，滯留時間長；參考t1/2可製訂用藥間隔時間；當肝、腎功能不良時，藥物消除減慢，大多數藥物t1/2明顯延長。為防止藥物在體內蓄積中毒，可通過測定患者的肝腎功能及藥物t1/2，調整用藥劑量或用藥間隔。
（四）清除率
單位時間內機體能將多少容積血漿中所含的藥物清除乾淨，稱為血漿清除率（plasma clearance, CL）。單位是L·h-1或L·kg-1·h-1。血漿清除率是肝清除率（CLh）、腎清除率（CLr）和其他所有消除器官清除率的總和。每個藥物有固定的CL值，不隨劑量大小而改變。CL是表示機體對藥物消除能力的一個重要參數，它不是藥物的實際排泄量，可反映肝和（或）腎功能。在肝和（或）腎功能受損時CL值會降低。在一級動力學消除時，單位時間內消除恒定百分率的藥物，此時清除率是一個恒定值。當體內藥物消除能力達到飽和而按零級動力學方式消除時，每單位時間內清除的藥物量恒定不變，此時清除率是可變的。
（一）一級消除動力學
一級消除動力學（first-order elimination kinetics）又稱恒比消除，是指單位時間內藥物按恒定的比例（百分比）進行消除。即血藥濃度高，藥物消除快，單位時間內消除的藥量多。隨血藥濃度的降低，藥物消除量也按比例下降。其藥-時曲線在常規坐標圖上作圖時呈曲線，在半對數坐標圖上呈直線，又稱線性動力學過程（圖1-3-3）。描述一級動力學消除的方程式是：
圖1-3-3 一級動力學消除和零級動力學消除的藥-時曲線
dC/dt=-kC
式中C是血藥濃度；t是指時間；k為消除速率常數，單位是h-1。
按一級動力學消除的藥物t1/2的計算公式為：
t1/2=0.693/k
當機體消除功能正常，用藥量又未超過機體的最大消除能力時，絕大多數藥物都按一級動力學消除。具有以下特點：t1/2與藥物濃度的高低無關，是個恒定值；一次用藥後約經5個t1/2後，體內藥量已消除96%以上；恒速給藥或恒量定時多次給藥，經5個t1/2後血藥濃度達到穩態濃度（Css）（表1-3-1）。
表1-3-1 按一級動力學消除藥物消除量及累積量與t1/2的關係
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