第4節
藥物的作用機製
藥物作用機製即藥物作用原理。了解藥物作用機製，有助於理解藥理作用和不良反應的本質，為臨床合理用藥、安全用藥提供理論依據。
（一）受體與配體
受體（receptor）是存在於細胞膜、細胞質或細胞核的特殊蛋白質，它們對生物活性物質（包括神經遞質、激素、自體活性物質、藥物等）具有識別能力並可與之選擇性結合，通過一係列信息放大係統，觸發後續的生理或藥理效應。與受體具有選擇性結合能力的生物活性物質稱為配體（ligand）。配體可分為內源性和外源性兩種。內源性配體有神經遞質、激素、自體活性物質等；外源性配體有藥物和毒物。
受體具有如下特性。靈敏性（sensitivity）：受體和配體有高親和力，隻需與很低濃度的配體結合就能產生明顯的效應。特異性（specificity）：特定的受體隻能和特定的配體結合，產生特定的效應。飽和性（saturability）：受體的數量是有限的，因此配體與受體結合的劑量-反應曲線具有飽和性。作用於同一受體的配體之間存在競爭現象。可逆性（reversibility）：配體與受體的結合是可逆的。配體-受體複合物解離得到的是原來的配體而非代謝產物；配體與受體的結合可被其他特異性配體置換。區域分布性及多樣性（multiple-variation）：通過放射自顯影及組織免疫化學技術可研究受體在組織中的分布。不同組織及同一組織的不同部位受體的類型及其密度不同，產生的效應不同，受體的多樣性是受體亞型分類的基礎。
（二）受體的調節
受體並不是固定不變的，而是經常代謝轉換處於動態平衡狀態，受體的數目或親和力（affinity）經常受到各種生理、病理及藥理因素的影響。
1. 向下調節和向上調節 長期應用受體激動劑，可使受體數目減少或親和力降低稱為受體向下調節（down regulation）。受體向下調節與長期應用激動藥後敏感性下降或產生耐受性有關，如長期用異丙腎上腺素治療哮喘，使支氣管平滑肌β2受體下調，療效逐漸降低。長期使用受體阻斷藥，可使受體數目增加或親和力增高稱為受體向上調節（up regulation）。受體向上調節與長期應用阻斷藥後敏感性增加或停藥症狀有關，如長期用普萘洛爾治療高血壓，引起β受體上調，突然停藥可出現反跳現象，表現為血壓升高甚至超過用藥前水平。
2. 同種調節和異種調節 配體作用於特異性受體，使自身受體的數目或親和力發生變化稱為同種調節（homospecific regulation），如β腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、血管緊張素Ⅱ受體都存在同種調節。配體作用於特異性受體，使另一配體的受體數目或親和力發生變化稱為異種調節（heterospecific regulation），如甲狀腺素可調節β腎上腺素受體；苯二氮䓬類藥物可調節GABA受體。
（三）受體與藥物的相互作用
藥物與受體相互作用遵循質量作用定律，藥物占領受體的數量取決於受體周圍藥物的濃度以及單位容積內受體的總數。受體占領學說認為：受體隻有與藥物結合才能被激活並產生效應，被占領受體數目增加時，效應隨之增加，當受體全部被占領時出現最大效應。藥物與受體的相互作用可用下列公式表達：
式中D、R和DR分別表示藥物、受體和藥物-受體複合物；k1、k2分別表示結合和解離速率常數；E代表藥理效應。
絕大多數藥物和受體通過分子間的引力（範德華力）、離子鍵、氫鍵等形式結合；少數通過共價鍵結合。藥物與受體結合能力的大小稱為親和力，可用平衡解離常數（KD）或親和力常數（pD2）表示。KD 代表結合型受體數量與總受體數量比為5 0 %時所需的藥物摩爾濃度，其值與藥物和受體的親和力成反比，即KD值越小，藥物與受體的親和力越大。親和力常數是解離常數的負對數（pD2=-log KD），其值與藥物和受體的親和力成正比，即pD2值越大，藥物與受體的親和力越大。藥物與受體結合產生效應不僅要有親和力，還且要有內在活性。藥物與受體結合後產生效應的能力稱為內在活性（intrinsic activity），用a表示，通常0≤a≤1。a=1表示內在活性最大，藥物與受體結合後可產生最大效應；a=0表示沒有內在活性，藥物與受體結合不能產生效應。
（四）作用於受體的藥物分類
根據藥物與受體的親和力及內在活性，可將作用於受體的藥物分為以下兩類。
1. 激動藥（agonist） 對受體既有親和力又具有內在活性的藥物稱為激動藥，它們能與受體結合並產生效應。根據內在活性大小可分為完全激動藥和部分激動藥。前者對受體有很大的親和力和內在活性（a=1），如嗎啡是阿片受體的完全激動藥；後者對受體有很大的親和力但內在活性較小（0＜a＜1），單獨使用時隻能產生較弱的效應（即使濃度增加也不能達到完全激動藥那樣的最大效應）；與完全激動藥同時存在時，占據受體可拮抗完全激動藥的部分效應。如噴他佐辛是阿片受體的部分激動藥。
2. 拮抗藥（antagonist） 對受體有很大的親和力而無內在活性（a=0），它們與受體結合後非但不產生效應，相反因占據了受體使激動藥不能與受體結合，從而對抗了激動藥的作用，這些藥物稱為拮抗藥。如納洛酮是阿片受體的拮抗藥。
根據它們與受體的結合是否可逆分為競爭性拮抗藥（competitive antagonist）和非競爭性拮抗藥（noncompetitive antagonist）。競爭性拮抗藥與受體的結合是可逆的，能通過增加激動藥的濃度來與拮抗藥競爭受體，最終達到激動藥原來的最大效應。當增加競爭性拮抗藥濃度時，激動藥的量效曲線逐漸平行右移，但最大效應不變（圖1-2-4）。如酚妥拉明是競爭性a腎上腺素受體拮抗藥。競爭性拮抗藥作用強度用拮抗參數（pA2）來表示，是指當有一定濃度的拮抗藥存在時，應用2倍濃度的激動藥才能產生原來未加入拮抗藥時所引起的效應，此時所加入的拮抗藥摩爾濃度的負對數。pA2值越大說明競爭性拮抗藥作用越強。
圖1-2-4 競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥
A：競爭性拮抗藥B使激動藥A的量效曲線平行右移，最大效應不變；
B：非競爭性拮抗藥C使激動藥A的量效曲線右移，最大效應降低
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。數指療治、量死致數半、量效有數半、量極、量用常、度強價效、能效、藥抗拮體受、藥動激體受、療治症對、療治因對：釋解詞名 .1
？點特何有別分？類幾哪為分可應反良不物藥 .2
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